Por volta do ano 1000, os tapuias que habitavam a região foram expulsos para o interior do continente devido à chegada de povos tupis procedentes da Amazônia. No século XVI, quando chegaram os primeiros europeus à região, esta era habitada por tupinambás, um dos povos tupis.
A presença dos europeus data desde, pelo menos, o naufrágio de um navio francês em 1510, de cuja tripulação fazia parte Diogo Álvares, o famoso Caramuru. Em 1534, foi fundada a capela em louvor a Nossa Senhora da Graça, porque ali viviam Diogo Álvares e sua esposa, Catarina Paraguaçu.
Em 1535, chegou, à região, o primeiro dos donatários portugueses criados com a instituição do sistema das capitanias hereditárias, Francisco Pereira Coutinho, que recebeu a Capitania da Baía de Todos os Santos das mãos do rei português D. João III. Coutinho fundou o Arraial do Pereira no dia 20 de novembro de 1536, nas imediações onde hoje está a Ladeira da Barra. Esse arraial, doze anos depois, na época da fundação da cidade, foi chamado de Vila Velha.
Os indígenas que habitavam a região não gostavam de Pereira Coutinho por causa de sua crueldade e arrogância na hora de tratá-los. Por causa disso, os nativos organizaram diversas revoltas enquanto ele esteve na vila. Uma dessas revoltas obrigou Coutinho a se refugiar em Porto Seguro junto com Diogo Álvares. Na viagem de volta à Salvador, eles enfrentaram uma forte tempestade, que fez o barco parar na Ilha de Itaparica. Os indígenas prenderam o donatário, mas libertaram Caramuru. Francisco Pereira Coutinho foi retalhado e servido numa festa antropofágica.